視點

　　展望2015制藥行業(yè)五個趨勢

　　近年來，新法規(guī)的出臺、技術(shù)的發(fā)展和緊縮的利潤造成了制藥行業(yè)的劇烈變化。作為這一系列變化的結(jié)果，制藥企業(yè)正在尋找降低風(fēng)險、增加效益、提高供應(yīng)鏈透明度和協(xié)作的途徑，開拓新機會以從容面對遇到的各種挑戰(zhàn)。在2015年里，制藥企業(yè)需要考慮五個行業(yè)趨勢：

　　序列化。為了打擊假冒藥品供應(yīng)鏈，新法規(guī)嚴格要求企業(yè)能追溯并驗證人用藥品及其成分的來源，因此企業(yè)應(yīng)審核其供應(yīng)鏈以加強可視性和端到端的協(xié)作。

　　專利到期。制藥企業(yè)應(yīng)關(guān)注專利超出保護期的藥品，尋找新的利益來源與節(jié)約成本的方法。利益不再基于藥物的所有權(quán)，而基于發(fā)展最佳策略，使正確的產(chǎn)品在新市場上市，進入非洲等新興地區(qū)。

　　仿制藥的增加。由于專利到期，更多的企業(yè)將發(fā)展仿制藥，造成競爭挑戰(zhàn)和利潤率壓力。

　　大量數(shù)據(jù)。制藥企業(yè)增加對供應(yīng)鏈大量數(shù)據(jù)的需求，以幫助其完成產(chǎn)品的追溯、風(fēng)險評估、定位增長點及任何的停滯。這些數(shù)據(jù)對智能預(yù)測至關(guān)重要。

　　來自零售商的教訓(xùn)。制藥企業(yè)應(yīng)關(guān)注零售商彈性供應(yīng)鏈的教訓(xùn)。零售商擁有大量供應(yīng)商、完全不同的需求和低利潤的分散市場。因其不能負擔商品閑置，必須通過渠道將產(chǎn)品送到不同的市場。

　　針對這些趨勢可能引起的供應(yīng)鏈風(fēng)險，最有效的緩解策略是開發(fā)一個穩(wěn)固的供應(yīng)鏈管理系統(tǒng)。該系統(tǒng)過程允許生產(chǎn)商與貿(mào)易搭檔，使服務(wù)供應(yīng)商能快速、透明地配合。大多數(shù)企業(yè)并未從全景上尋找緩解供應(yīng)鏈風(fēng)險和保證供應(yīng)的方法，取而代之的是多部門分工處理供應(yīng)商的不同行為，如采購部協(xié)商價格，物料部負責訂貨，物流部決定如何運輸，供應(yīng)部負責跟蹤裝運，財務(wù)部決定何時付款等，這樣支離破碎、隨意的方式效果欠佳。要緩解供應(yīng)鏈風(fēng)險和保證供應(yīng)，制藥企業(yè)需要在整個企業(yè)促進其與供應(yīng)商的整體一致性并確保供應(yīng)鏈的完整性。

　　由于全球采購的復(fù)雜性，每個環(huán)節(jié)均需一個在一定程度上避免供應(yīng)問題的保障。一流企業(yè)應(yīng)致力于無縫管理與供應(yīng)商有關(guān)的方方面面。由此可見，在難以以壟斷產(chǎn)品和專利產(chǎn)品獲得大量利益的市場上，建立安全可靠的供應(yīng)鏈體系將是未來一段時間內(nèi)制藥企業(yè)面臨的重大課題。

　　法規(guī)動態(tài)

　　WHO發(fā)布新版GMP指南

　　與2013年年中發(fā)布的草案相比，新版本無根本性變更，僅修改了部分章節(jié)，如：

　　藥品質(zhì)量體系

　　第二章：醫(yī)藥產(chǎn)品的良好生產(chǎn)規(guī)范

　　第七章：外包生產(chǎn)、分析和其他活動

　　第十七章：質(zhì)量控制的良好規(guī)范

　　詳細信息請參見WHO技術(shù)性報告986(Technical Report 986)附錄2—《醫(yī)藥產(chǎn)品良好生產(chǎn)規(guī)范：主要原則》指南。

　　WHO第二次發(fā)布工藝驗證指南草案

　　WHO近期發(fā)布了非無菌工藝驗證指南更新版的第二次草案。與2014年4月發(fā)布的第一次草案相比，其目錄和文件范圍保持不變，并依舊通過大量使用圖表進行解釋，但在術(shù)語中工藝驗證的定義已經(jīng)含有生命周期方法。

　　草案具體內(nèi)容可在ECA會員區(qū)內(nèi)查閱。

　　FDA將加強對人用藥混合外包工廠的監(jiān)管力度

　　在美國，F(xiàn)DA對醫(yī)藥產(chǎn)品混合步驟的監(jiān)管不是很嚴格，醫(yī)藥產(chǎn)品的混合操作可以繞過授權(quán)和GMP法規(guī)外包給特定的混合商。2013年，F(xiàn)DA對法規(guī)進行調(diào)整，DQSA Pub.L 113-54授權(quán)FDA對外包的混合工廠進行監(jiān)督，而根據(jù)后續(xù)審核所發(fā)布的關(guān)于混合操作的大量警告信清晰地表明多年缺乏審計監(jiān)管的嚴重后果。

　　如今FDA宣布將根據(jù)cGMP監(jiān)管此領(lǐng)域。在適宜的法規(guī)出臺前，F(xiàn)DA將針對這個過渡周期制定行業(yè)指南—FD&C Act 503B：人用藥混合外包工廠的臨時指南。該指南基于cGMP的21CFD的210和211部分。

　　FDA網(wǎng)站引入檢查數(shù)據(jù)指示板

　　FDA網(wǎng)站近期引入了一項新服務(wù)：“檢查指示板’。該指示板提供FDA近年的檢查信息和相關(guān)分析。

　　據(jù)FDA介紹，該工具通過簡單易懂的圖表體現(xiàn)檢查結(jié)果的符合性數(shù)據(jù)，并允許使用者下拉圖表里的元素以獲得詳細圖片和基礎(chǔ)信息。

　　EMA發(fā)布API起始物料反饋報告

　　2014年10月，EMA網(wǎng)站發(fā)布了標題為“生產(chǎn)化學(xué)原料藥起始物料的選擇和確認要求”的反饋報告，旨在澄清用于合成及半合成API起始物料的選擇及其理由。

　　USP方法驗證新要求

　　美國藥典近期更新了第一部分通則，加入了關(guān)于藥典驗證的要求，介紹驗證方法的重大變化及其對藥典規(guī)程的影響。在一個以數(shù)據(jù)類型為基礎(chǔ)的辨識分析方法被USP/NF收入前，新章節(jié)(1200)規(guī)定了其能否被普遍接受的判定要求。含有符合要求的數(shù)據(jù)的方法將適用于藥典應(yīng)用。

　　根據(jù)USP(一般通知6.30)，一旦替代規(guī)程被驗證或證明等效或優(yōu)于現(xiàn)有藥典檢測規(guī)程，此規(guī)程可以使用。

　　EDQM更新5.1.10(細菌內(nèi)毒素測試方法使用指南)

　　9月EDQM發(fā)布了將對5.1.10細菌毒素檢測方法使用指南進行修訂的通告，征求意見日期截止至2014年12月31日。修訂包括可以采用其它方法替代鱟試驗(LAL)，例如采用重組因子C測試。

　　使用指南的在線版本可通過EDQM官網(wǎng)獲得(需免費注冊)。

　　FDA重要機構(gòu)將重組

　　FDA在2014年10月底透露了重要機構(gòu)將重組的消息，宣布計劃引入新的組織架構(gòu)，并將在2015年1月生效。此次機構(gòu)重組的核心是FDA將引入新的醫(yī)藥質(zhì)量辦公室(OPQ)。

　　新的組織架構(gòu)將對所有FDA官方檢查產(chǎn)生重大影響，通過重組，F(xiàn)DA意在提高其執(zhí)法活動效率。

　　ECA與PQG攜手發(fā)布EU GDP指南新章節(jié)

　　2014年11月ECA基金會GDP工作組和醫(yī)藥質(zhì)量團隊(PQG)發(fā)布歐盟良好運輸規(guī)范(GDP指南)的新解讀。

　　在此之前，該聯(lián)合行動組已出版對GDP第一章節(jié)質(zhì)量管理、第九章節(jié)運輸、第七章節(jié)外包活動、第二章節(jié)人員，以及第五章節(jié)運營的解釋。第五章節(jié)適用于處理一系列GDP關(guān)鍵活動，例如供應(yīng)商和客戶確認、醫(yī)藥產(chǎn)品的接受和儲存、撿取發(fā)送到第三方國家及其他要素。

　　歐盟修訂文件限制進口部分日本藥品

　　2011年，福島第一核電廠因海嘯災(zāi)難嚴重受損，隨后發(fā)生放射泄漏。自該事件后，歐洲法規(guī)當局已與國際法規(guī)同行一起努力采取適當?shù)拇胧碜匀毡镜氖称泛退幤愤M行監(jiān)控。人藥互認和非集中程序協(xié)調(diào)組 (CMDh) 的《來自日本的藥品監(jiān)控》文件聲明“到目前為止，在已進口至歐盟的藥品中暫未發(fā)現(xiàn)放射性污染風(fēng)險”。但基于患者安全，CMDh簽發(fā)了322/2014規(guī)定，指明在歐盟內(nèi)部針對食品和動物飼料將采取的措施。

　　因此，CMDh修訂了相關(guān)文件，限制來自日本某些區(qū)域的藥品進口，所列措施適用于所有2011年3月后“在日本生產(chǎn)、部分生產(chǎn)、轉(zhuǎn)港或存貯”的藥品，例外情況另行列出。

　　CMDh是根據(jù)修訂后的藥品法(指令2004/27/EC修訂2001/83/EC)而建立的，旨在基于互認程序或非集中審批程序檢查所有與兩個或兩個以上成員國藥品上市許可相關(guān)的問題。

　　塑料包裝系統(tǒng)新要求或?qū)⒓{入美國藥典

　　美國藥典論壇39(6)近期公布了未來對塑料包裝系統(tǒng)的要求。

　　文中，美國藥典專家組對已有和計劃起草的藥用塑料包裝系統(tǒng)通則進行綜述，描述塑料包裝系統(tǒng)在質(zhì)量和安全方面的通用要求、化學(xué)方法以及用于生產(chǎn)這些塑料包材的起始物料要求。

　　產(chǎn)品和包材間的相互作用可能對產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生重大影響，例如增加、減少或轉(zhuǎn)移：增加，則包材組分會進入藥品;減少，則藥品成分會減少(其成分進入包材);轉(zhuǎn)移，則意味著產(chǎn)品和包材間是相互反應(yīng)(如理化反應(yīng))導(dǎo)致穩(wěn)定性問題。

　　EMA更新仿制生物醫(yī)藥產(chǎn)品指南

　　EMA于2013年發(fā)布仿制生物醫(yī)藥產(chǎn)品指南草案初稿。更改的草案于2014年7月由生物仿制醫(yī)藥產(chǎn)品工作組和生物制劑工作組確認，CHMP于2014年10月出版最終版。該指南將在2015年4月30日生效，替換之前的仿制生物醫(yī)藥產(chǎn)品指南(CHMP/437/04)。

　　專家建議相關(guān)申請企業(yè)在生效期前采用該指南的部分或全部規(guī)定。

　　指南鏈接：http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2014/10/WC500176768.pdf

　　EMA發(fā)布PDE(每日允許暴露值)指南終稿

　　EMA公布了關(guān)于在共用生產(chǎn)設(shè)備(多功能線)中生產(chǎn)產(chǎn)品的暴露限設(shè)定指南最終版，即一個產(chǎn)品可殘留另一產(chǎn)品中(交叉污染)并且不會對患者健康帶來任何風(fēng)險的含量。

　　文中多次強調(diào)，如果進行充分地論證，則偏離主程序設(shè)定限度是一個主要變更。此外，在原料藥生產(chǎn)中的使用在最終版指南中定義為可選，意味著在必要時可使用主要原則。

　　與預(yù)期一樣，限度的基本計算方法并未改變，但用于公式的無影響水平是NOAEL=無可觀察的副反應(yīng)水平(之前的NOEL)。這可能會導(dǎo)致進一步討論什么是副反應(yīng)，什么不是副反應(yīng)。

　　指南鏈接：

　　http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2014/11/WC500177735.pdf

　　美國藥典關(guān)于供應(yīng)鏈完整性的新議案

　　現(xiàn)在在美國藥典論壇40(2)上可查到一份美國藥典關(guān)于供應(yīng)鏈完整性和安全性的章節(jié)，該章節(jié)在將來會收入美國藥典。供應(yīng)鏈完整性和安全性被定義為一系列的程序和技術(shù)，用于保證供應(yīng)鏈中產(chǎn)品的可見性和可追溯性。其目的是保護最終消費者不受到偽藥的傷害，最終目的是發(fā)現(xiàn)假藥，防止其進入供應(yīng)鏈和市場。