2015年1月15日，衛(wèi)計(jì)委婦幼司發(fā)布第一批產(chǎn)前診斷試點(diǎn)單位，全國(guó)31個(gè)省市地區(qū)共有109家機(jī)構(gòu)入選。同時(shí)發(fā)布了高通量基因測(cè)序產(chǎn)前篩查與診斷技術(shù)規(guī)范(試行)。與衛(wèi)計(jì)委醫(yī)政司發(fā)布的第一批試點(diǎn)相比，本次婦幼司發(fā)布的《通知》更為詳細(xì)。這份高通量基因測(cè)序產(chǎn)前篩查與診斷技術(shù)規(guī)范(試行)規(guī)定了高通量基因測(cè)序產(chǎn)前篩查在臨床上的適用范圍、臨床服務(wù)流程及臨床質(zhì)量控制，為試點(diǎn)單位開(kāi)展高通量基因測(cè)序產(chǎn)前篩查與診斷提供了詳細(xì)的指導(dǎo)。

　　目前產(chǎn)前診斷和篩查方法包括有創(chuàng)性和無(wú)創(chuàng)性兩大類。有創(chuàng)性產(chǎn)前診斷，包括絨毛活檢、羊水穿刺和臍血穿刺，是目前進(jìn)行產(chǎn)前診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”。但是由于需要侵入性操作，根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)達(dá)0.5-1%，并可能會(huì)引起宮內(nèi)感染等嚴(yán)重并發(fā)癥。

　　根據(jù)目前技術(shù)發(fā)展水平，NIPT的目標(biāo)疾病為常見(jiàn)胎兒染色體非整倍體異常(即21 三體綜合征、18 三體綜合征、13 三體綜合征)。該檢測(cè)技術(shù)僅需抽取孕婦外周靜脈血(5ml)，提取血漿中游離的DNA，通過(guò)高通量基因測(cè)序技術(shù)評(píng)估胎兒患染色體非整倍體疾病的風(fēng)險(xiǎn)率，其準(zhǔn)確率高，且完全避免了有創(chuàng)產(chǎn)前診斷帶來(lái)的流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)。NIPT是未來(lái)發(fā)展的趨勢(shì)，為廣大孕婦產(chǎn)提供一種更為高效、安全、可靠的產(chǎn)前篩查選擇。

　　此次衛(wèi)計(jì)委婦幼司所發(fā)布的第一批產(chǎn)前診斷試點(diǎn)單位均是醫(yī)療機(jī)構(gòu)，對(duì)于開(kāi)展高通量基因測(cè)序進(jìn)行產(chǎn)前篩查的普及具有重要意義。

　　附錄：高通量基因測(cè)序產(chǎn)前篩查與診斷技術(shù)規(guī)范(試行)

　　為規(guī)范高通量基因測(cè)序產(chǎn)前篩查與診斷技術(shù)臨床應(yīng)用工作，制定本規(guī)范。該規(guī)范主要包括高通量基因測(cè)序產(chǎn)前篩查與診斷的適用范圍、臨床服務(wù)流程和質(zhì)量控制等內(nèi)容。

　　第一部分 適用范圍

　　一、適用目標(biāo)疾病

　　根據(jù)目前技術(shù)發(fā)展水平，高通量基因測(cè)序技術(shù)在產(chǎn)前篩查與診斷領(lǐng)域適用的目標(biāo)疾病為常見(jiàn)胎兒染色體非整倍體異常(即 21 三體綜合征、18 三體綜合征、13 三體綜合征)。

　　二、適用時(shí)間

　　高通量基因測(cè)序產(chǎn)前篩查與診斷時(shí)間應(yīng)當(dāng)為12+0-26+6周，最佳檢測(cè)時(shí)間應(yīng)當(dāng)為12+0-26+6周。

　　三、適用人群

　　(一)血清學(xué)篩查、影像學(xué)檢查顯示為常見(jiàn)染色體非整倍體臨界風(fēng)險(xiǎn)(即 1/1000≤唐氏綜合征風(fēng)險(xiǎn)值<1/270，1/1000≤18 三體綜合征風(fēng)險(xiǎn)值<1/350)的孕婦。

　　(二)有介入性產(chǎn)前診斷禁忌證者(先兆流產(chǎn)、發(fā)熱、有出血傾向、感染未愈等)。

　　(三)就診時(shí)，患者為孕 20+6周以上，錯(cuò)過(guò)血清學(xué)篩查最佳時(shí)間，或錯(cuò)過(guò)常規(guī)產(chǎn)前診斷時(shí)機(jī)，但要求降低 21 三體綜合征、18 三體綜合征、13 三體綜合征風(fēng)險(xiǎn)的孕婦。

　　四、慎用人群

　　有以下幾種情形的孕婦屬于慎用人群，即在該人群中本檢測(cè)的篩查效果較適用人群有一定程度下降，即篩查的檢出率下降，假陽(yáng)性及假陰性率上升，或已符合介入性產(chǎn)前診斷的指征，知情后拒絕直接選擇介入性產(chǎn)前診斷的孕婦。包括：

　　(一)產(chǎn)前篩查高風(fēng)險(xiǎn)，預(yù)產(chǎn)期年齡≥35 歲的高齡孕婦，以及有其他直接產(chǎn)前診斷指征的孕婦。

　　(二)孕周<12 周的孕婦。

　　(三)高體重(體重>100 千克)孕婦。

　　(四)通過(guò)體外受精-胚胎移植(以下簡(jiǎn)稱 IVF-ET)方式受孕的孕婦。

　　(五)雙胎妊娠的孕婦。

　　(六)合并惡性腫瘤的孕婦。

　　五、不適用人群

　　(一)染色體異常胎兒分娩史，夫婦一方有明確染色體異常的孕婦。

　　(二)孕婦 1 年內(nèi)接受過(guò)異體輸血、移植手術(shù)、細(xì)胞治療或接受過(guò)免疫治療等對(duì)高通量基因測(cè)序產(chǎn)前篩查與診斷結(jié)果將造成干擾的。

　　(三)胎兒影像學(xué)檢查懷疑胎兒有微缺失微重復(fù)綜合征或其他染色體異?？赡艿摹?/p>

　　(四)各種基因病的高風(fēng)險(xiǎn)人群。

　　六、其他

　　(一)對(duì)未接受中孕期血清學(xué)篩查而直接進(jìn)行高通量基因測(cè)序產(chǎn)前篩查與診斷的孕婦，應(yīng)當(dāng)在孕 15 周至 20+6周期間進(jìn)行胎兒神經(jīng)管缺陷風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。

　　(二)嚴(yán)禁高通量基因測(cè)序產(chǎn)前篩查與診斷用于非醫(yī)學(xué)需要的胎兒性別鑒定。

　　第二部分 臨床服務(wù)流程

　　一、臨床技術(shù)程序

　　(一)凡符合適用人群標(biāo)準(zhǔn)并自愿進(jìn)行此項(xiàng)檢測(cè)的孕婦，或符合慎用人群標(biāo)準(zhǔn)但強(qiáng)烈要求進(jìn)行此項(xiàng)檢測(cè)的孕婦，醫(yī)師應(yīng)當(dāng)對(duì)孕婦本人及其家屬詳細(xì)告知該檢測(cè)的目標(biāo)病種、目的、意義、準(zhǔn)確率、風(fēng)險(xiǎn)和局限性，以及檢測(cè)的種類、費(fèi)用和技術(shù)流程。

　　(二)在孕婦充分了解以上事項(xiàng)后，產(chǎn)前診斷機(jī)構(gòu)負(fù)責(zé)收集孕婦病史、簽署知情同意書(shū)、采集外周血，根據(jù)檢測(cè)結(jié)果，生物信息學(xué)分析，確定胎兒是否有相應(yīng)非整倍體綜合征高風(fēng)險(xiǎn)。

　　(三)醫(yī)師應(yīng)當(dāng)對(duì)孕婦提供檢測(cè)后臨床咨詢及高風(fēng)險(xiǎn)孕婦的后續(xù)處理，在知情同意的前提下對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)孕婦進(jìn)行產(chǎn)前診斷，并負(fù)責(zé)隨訪妊娠結(jié)局。

　　二、知情同意書(shū)簽署

　　(一)產(chǎn)前診斷機(jī)構(gòu)只對(duì)已簽署知情同意書(shū)，同意參加該檢測(cè)的孕婦進(jìn)行檢測(cè)。

　　(二)醫(yī)師在孕婦簽署知情同意書(shū)時(shí)應(yīng)當(dāng)告知當(dāng)事人以下要點(diǎn)

　　1. 對(duì)存在產(chǎn)前診斷指征的孕婦建議其優(yōu)先選擇介入性產(chǎn)前診斷。

　　2. 告知該檢測(cè)能檢出的目標(biāo)疾病種類。

　　3. 告知該檢測(cè)能夠達(dá)到的檢出率、假陽(yáng)性率，強(qiáng)調(diào)該檢測(cè)結(jié)果不能視為產(chǎn)前診斷，高風(fēng)險(xiǎn)結(jié)果必須行介入性產(chǎn)前診斷確診;以及低風(fēng)險(xiǎn)結(jié)果具有假陰性的可能性。

　　4. 告知該檢測(cè)有失敗的風(fēng)險(xiǎn)，可能會(huì)要求重新采血。

　　5. 根據(jù)知情同意書(shū)內(nèi)容告知該檢測(cè)的局限性。

　　6. 根據(jù)知情同意書(shū)內(nèi)容告知影響該檢測(cè)的因素。

　　7. 醫(yī)生對(duì)病例個(gè)案認(rèn)為應(yīng)該說(shuō)明的相關(guān)問(wèn)題。

　　三、檢測(cè)申請(qǐng)單填寫(xiě)

　　(一)醫(yī)師應(yīng)當(dāng)詢問(wèn)孕產(chǎn)史、孕周、胎數(shù)和已進(jìn)行的其他產(chǎn)前檢測(cè)、產(chǎn)前篩查或產(chǎn)前診斷的結(jié)果，以及詢問(wèn)是否進(jìn)行過(guò)細(xì)胞治療、異體輸血或是否為腫瘤患者等情況

　　(二)醫(yī)師應(yīng)當(dāng)協(xié)助孕婦準(zhǔn)確填寫(xiě)檢測(cè)申請(qǐng)單上的內(nèi)容，包括：孕婦姓名、出生日期、采血時(shí)體重、孕婦通訊地址和聯(lián)系電話、末次月經(jīng)日期、篩查孕周、早孕或中孕期血清學(xué)篩查結(jié)果等。

　　四、臨床標(biāo)本的采集

　　(一)采用唯一編號(hào)對(duì)采血管進(jìn)行編號(hào)。建議采血管采用條形碼作為編號(hào)標(biāo)示，該編號(hào)應(yīng)當(dāng)與知情同意書(shū)和送檢單上的編號(hào)一致。

　　(二)按照無(wú)菌操作要求，采取孕婦靜脈血;樣本處理按試劑盒說(shuō)明書(shū)要求進(jìn)行。

　　(三)標(biāo)本的貯存和運(yùn)輸。

　　1. 已分離的血漿標(biāo)本運(yùn)輸：在 4-8℃冷藏條件，冷鏈運(yùn)輸，運(yùn)輸時(shí)間不得超過(guò) 4 小時(shí);在 0 攝氏度以下的冷凍運(yùn)輸不應(yīng)超過(guò) 72 小時(shí)。

　　2. 已分離的血漿標(biāo)本長(zhǎng)期保存應(yīng)在-70℃，保存過(guò)程中避免反復(fù)凍融。

　　五、檢測(cè)報(bào)告的審核發(fā)放

　　(一)自抽取孕婦外周血至出具檢測(cè)報(bào)告的周期不應(yīng)當(dāng)超過(guò) 15 個(gè)工作日，其中發(fā)出因檢測(cè)失敗須再次采樣的通知不應(yīng)當(dāng)長(zhǎng)于 10 個(gè)工作日。

　　(二)檢測(cè)報(bào)告須經(jīng)由 1 名具備產(chǎn)前診斷臨床資質(zhì)的副高級(jí)以上職稱醫(yī)務(wù)人員審核并簽發(fā)

　　(三)檢測(cè)報(bào)告應(yīng)當(dāng)以書(shū)面報(bào)告形式告知受檢者，醫(yī)務(wù)人員應(yīng)當(dāng)通知受檢者或其家屬獲取該報(bào)告的地點(diǎn)和時(shí)間。

　　(四)報(bào)告應(yīng)當(dāng)包括以下信息：

　　1. 孕婦的姓名、年齡、孕周、末次月經(jīng)時(shí)間。

　　2. 樣本編號(hào)、樣本狀態(tài)、采樣日期和報(bào)告日期。

　　3. 檢測(cè)項(xiàng)目、檢測(cè)方法。

　　4. 每一種目標(biāo)疾病的檢測(cè)值，正常參考范圍。

　　5. 以目標(biāo)疾病的低風(fēng)險(xiǎn)或高風(fēng)險(xiǎn)作為結(jié)果報(bào)告。

　　6. 檢測(cè)者、審核者。

　　7. 其他相關(guān)提示。

　　(五)對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)結(jié)果的孕婦，試點(diǎn)產(chǎn)前診斷機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)盡快通過(guò)電話或短信息等方式專門(mén)通知，建議該孕婦進(jìn)行后續(xù)產(chǎn)前診斷，并做好追蹤隨訪。

　　六、檢測(cè)后的臨床咨詢及高風(fēng)險(xiǎn)孕婦的后續(xù)處理

　　(一)對(duì)結(jié)果為低風(fēng)險(xiǎn)的孕婦，應(yīng)當(dāng)提示此檢測(cè)并非最終診斷，不排除漏檢的可能，且不能排除其他染色體疾病。

　　(二)對(duì)結(jié)果為高風(fēng)險(xiǎn)的孕婦，應(yīng)當(dāng)建議其進(jìn)行后續(xù)介入性產(chǎn)前診斷;不應(yīng)當(dāng)僅根據(jù)本檢測(cè)高風(fēng)險(xiǎn)的結(jié)果做終止妊娠的建議和處理。

　　(三)試點(diǎn)產(chǎn)前診斷機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)負(fù)責(zé)高風(fēng)險(xiǎn)病例的后續(xù)臨床咨詢和產(chǎn)前診斷，臨床咨詢率應(yīng)達(dá) 100%，產(chǎn)前診斷率應(yīng)達(dá) 95%以上。

　　(四)如果存在胎兒影像學(xué)檢查異常，無(wú)論該檢測(cè)結(jié)果是低風(fēng)險(xiǎn)還是高風(fēng)險(xiǎn)，都應(yīng)當(dāng)對(duì)其進(jìn)行專業(yè)的遺傳咨詢及后續(xù)相應(yīng)診斷服務(wù)。

　　七、檢測(cè)后妊娠結(jié)局的追蹤隨訪

　　(一)試點(diǎn)產(chǎn)前診斷機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)對(duì)所有檢測(cè)高風(fēng)險(xiǎn)對(duì)象進(jìn)行妊娠結(jié)局(包括后期流產(chǎn)、引產(chǎn)、早產(chǎn)或足月分娩等)的追蹤隨訪，隨訪率應(yīng)達(dá) 100%，失訪率宜小于 10%。

　　(二)試點(diǎn)產(chǎn)前診斷機(jī)構(gòu)對(duì)于檢測(cè)低風(fēng)險(xiǎn)對(duì)象妊娠結(jié)局的隨訪率應(yīng)大于 90%，隨訪時(shí)限應(yīng)為胎兒出生后 12 周內(nèi)(建議有條件的試點(diǎn)產(chǎn)前診斷機(jī)構(gòu)隨訪至產(chǎn)后 1 年)。

　　(三)隨訪內(nèi)容包括：妊娠結(jié)局、胎兒或新生兒是否為21 三體綜合征、18 三體綜合征、13 三體綜合征患兒以及其他臨床診斷和/或遺傳學(xué)診斷(建議有條件的產(chǎn)前診斷機(jī)構(gòu)對(duì)后期自發(fā)流產(chǎn)、死胎、致死性的早產(chǎn)胎兒開(kāi)展遺傳學(xué)診斷，作為妊娠結(jié)局隨訪的一部分內(nèi)容)。

　　八、資料與標(biāo)本的保存

　　高通量基因測(cè)序產(chǎn)前篩查與診斷工作相關(guān)資料，包括檢測(cè)送檢單、知情同意書(shū)以及相關(guān)的數(shù)據(jù)信息均應(yīng)當(dāng)在產(chǎn)前診斷機(jī)構(gòu)保存 3 年以上，剩余血漿樣本應(yīng)保存至產(chǎn)后 2 年以上。

　　第三部分 臨床質(zhì)量控制

　　一、21 三體綜合征檢出率應(yīng)不低于 99%，18 三體綜合征檢出率應(yīng)不低于 97%，13 三體綜合征檢出率應(yīng)不低于 90%;復(fù)合假陽(yáng)性率應(yīng)不高于 0.5%;復(fù)合陽(yáng)性預(yù)測(cè)值應(yīng)不低于 50%。

　　二、試點(diǎn)產(chǎn)前診斷機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)按季度報(bào)送臨床應(yīng)用試點(diǎn)工作量及篩查結(jié)果，包括篩查檢出率、假陽(yáng)性率、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值和檢出 21 三體綜合征、18 三體綜合征、13 三體綜合征病例數(shù)、發(fā)生的假陽(yáng)性和假陰性病例數(shù)等數(shù)據(jù)信息。

   小科普：唐氏篩查與 NIPT比較

　　唐氏篩查(簡(jiǎn)稱唐篩)是目前使用最廣泛的唐氏綜合征產(chǎn)前篩查手段，其原理是利用孕早期或孕中期血清生化標(biāo)志物的數(shù)值，同時(shí)結(jié)合年齡、體重等影響因素計(jì)算胎兒患21-三體、18-三體和神經(jīng)管畸形的風(fēng)險(xiǎn)值。在我國(guó)，唐篩大約可檢出60%的唐氏綜合征患兒，對(duì)于顯示唐篩高風(fēng)險(xiǎn)的孕婦，經(jīng)過(guò)羊水穿刺確診后，僅有5%-10%顯示為真陽(yáng)性，也就是說(shuō)另有90%-95%的唐篩高風(fēng)險(xiǎn)孕婦是沒(méi)有問(wèn)題的，但也要承擔(dān)心理和經(jīng)濟(jì)的雙重負(fù)擔(dān)。

　　與唐氏篩查相比，無(wú)創(chuàng)性產(chǎn)前篩查具有如下優(yōu)勢(shì)：

　　(1)篩查準(zhǔn)確率更高：對(duì)于染色體非整倍體疾病篩查NIPT準(zhǔn)確率據(jù)報(bào)道可達(dá)90%以上，大大降低了唐篩假陽(yáng)性結(jié)果帶來(lái)的后續(xù)創(chuàng)傷性產(chǎn)前診斷的風(fēng)險(xiǎn)及心理和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān);

　　(2)無(wú)創(chuàng)產(chǎn)前篩查可篩查出21-三體，18-三體和13-三體三種疾病，對(duì)于其他染色體異常也可提示，而唐氏篩查只檢出21-三體和18-三體兩種染色體非整倍疾病。

　　(3)篩查孕周范圍更廣：早孕期唐篩適合孕周為11-13周，中孕期唐篩為15-20周，而無(wú)創(chuàng)產(chǎn)前基因診斷適合孕周為12+0-26+6周，最佳檢測(cè)孕周為12+0-22+6。